百立泽(盐酸达拉他韦片)说明书

【药品名称】

通用名：盐酸达拉他韦片

商品名：百立泽

【生产企业】

百时美施贵宝（中国）投资有限公司/中美上海施贵宝制药有限公司

【成份】

盐酸达拉他韦

【作用与适应症】

盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。盐酸达拉他韦片不得作为单药治疗。

【规格】

60mg (按 C₄₀H₅₀N₈O₆ 计算）

【用法用量】

推荐剂量

盐酸达拉他韦片的推荐剂量是60mg每日一次，口服给药，餐前或餐后服药均可。盐酸达拉他韦片必须与其他药物联合（见表1，表2以及【临床试验】）。 用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。

表1:不含干扰素的盐酸达拉他韦片推荐治疗方案

^a包括合并感染人免疫缺陷病毒(HIV的患者。与抗HIV药物合用时的推荐剂量，见【药物相互作用】。

^b根据患者个体的耐受性，应考虑加用利巴韦林，见【临床试验】

表2:含干扰素的盐酸达拉他韦片的推荐治疗方案

^a如果患者在治疗4周和12周均为HCV RNA不可测，治疗方案中的三种药物应联合用药至总 疗程24周结束；；如果患者仅在治疗4周和12周的其中一个时间点获得HCV RNA不可测， 则盐酸达拉他韦片应在第24周时停药，而干扰素α和利巴韦林应继续用药至48周。

利巴韦林用药指导

与盐酸达拉他韦片联合给药时，利巴韦林的剂量根据体重调节（<75kg患者1000mg/日; ≥75kg患者1，200mg/日。对于Child-PughB或C肝硬化患者或肝移植后慢性丙型肝炎复发的患者，利巴韦林的推荐起始剂量为600 mg每日。如耐受良好，剂量可增加至1000 mg 每日。应根据血红蛋白水平和肌酐清除率减少利巴韦林起始剂量和治疗剂量（见表3)。

表3: Child-Pugh B或C级肝硬化或肝移植术后患者联合盐酸达拉他韦片给药方案中利巴韦林的用药指导

剂量调整、暂停给药和停止治疗

不建议调整盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应 需要暂停给药联合治疗方案中的任何一种药物，则不得单独应用盐酸达拉他韦片 治疗或单独应用盐酸达拉他韦片与利巴韦林联合治疗。

一旦出现证实的病毒学突破（HCV RNA较最低点升髙大于1 log₁₀ IU/mL)， 建议患者停止治疗。没有适用于盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他 韦片和索磷布韦联合治疗方案的病毒学停药规则。对盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α+利巴韦林（PR)治疗的患者需要停药的HCV RNA阈值（即停药规则）见表4。

表4:应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗病毒学应答不充分患者的停药规则

漏服药

对于漏服一次盐酸达拉他韦片的情况，应该指导患者，如果在计划给药时 间的20小时之内，应尽快补服；如果超过20小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。用药方案中其他药物的漏服药信息参考其说明书。

肾损害

盐酸达拉他韦片在任何程度的肾损害患者中均不需要调整剂量（见【药代动力学】）。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。

肝损害

盐酸达拉他韦片在任何程度的肝损害患者中均不需要调整剂量（见【药代动力学】）。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书

【副作用与不良反应】

临床研究经验盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊

中国的临床研究

HALLMARK ASIA (AI447036) 研究在159名基因lb型慢性丙型肝炎亚洲 患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊方案，其中127名患者来自中国。该研究（AI447036)中使用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦 软胶囊治疗疗程为24周，其安全性与全球研宄中观察到的结果一致。最常见(≥5%)的不良反应列于表5。有1例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者5例（3.1%]， 2例（1.3%)受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者 中的安全性相似。

表5: 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的HALLMARK ASIA (AI447036)研宄中报告的不良反应

全球的临床研宄

在五项2/3期全球研宄（见【临床试验】表13) 的1059名慢性丙型肝炎患 者中，评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性。研究中治疗疗程为24周。最常见的不良反应（发生率≥10%)包括头痛（14%)和疲劳（12%)。多数不良反应为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件，3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶 (ALT)升高和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。HALLMARK DUAL( AI447028 ) 中，初治患者在最初的12周治疗期间，安慰剂组与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。

不良反应列表

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗患者中报告的不良反应列于表6中。

表6:盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的全球临床研究中报告的不良反应

盐酸达拉他韦片联合索磷布韦索磷布韦

四项开放性随机临床研宄[AI444040、ALLY-3 (AI444218)、ALLY-2 (AI444216)和ALLY-1 (AI444215)，见【临床试验】表13]在679名基因1型、2型、3型、4型或6型慢性丙型肝炎患者中评估了盐酸达拉他韦片60 mg 每日一次联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）的安全性，包括HIV合并感染患 者、代偿期或失代偿期肝硬化患者和肝移植术后慢性丙型肝炎复发的患者。患者 治疗疗程在8、12或24周。最常见的不良反应（发生率^10%)是疲劳（19%)、 头痛（15%)和恶心（11%)。大多数不良反应为轻度或中度。5%患者出现一次 严重不良事件。4名患者因不良事件而停用盐酸达拉他韦片，其中只有1名患者 的不良事件被认为与研究治疗有关。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦在代偿期肝硬 化和非肝硬化患者中的安全性相似。

盐酸达拉他韦片联合索磷布韦(加或不加利巴韦林)治疗中报告的不良反应， 按照方案列于表7中。

表7:盐酸达拉他韦片联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）临床研究中报告的不良反应

盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林

在十项对照临床研究的1536名慢性丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片 60mg每日一次联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗的安全性（见【临床试验】 表13)。最常见的不良反应（发生率215%)包括疲劳（37%)、头痛（28%)、 瘙痒（23%)、贫血（22%)、流感样疾病（22%)、恶心（20%)、失眠（20%)、 中性粒细胞减少（20%)、虚弱（20%)、皮疹（19%)、食欲下降（18%)、 皮肤干燥（18%)、脱发（17%)和发热（15%)。

与216名应用安慰剂、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗的患者相比较，盐酸达拉他韦片治疗组中没有更多的超过5%的不良事件的发生。安慰剂、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗患者中3-4级不良反应发生率（24%）高于应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗患者（20%)。2个治疗组中治 疗相关的严重不良事件、导致停药的不良反应发生率相似。

盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗患者中肝硬化亚组 的不良反应发生率与安慰剂、聚乙二醇干扰素a和利巴韦林治疗患者相似[92% (157/170) vs96% (22/23)]，肝硬化亚组中3-4级肝功能异常的发生率低（所有盐酸达拉他韦片组的发生率均少于10%)，表明盐酸达拉他韦片对代偿期肝硬化患者的安全性没有不良影响。

上市后经验

在盐酸达拉他韦片上市后的临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告， 人群数量未知，因此无法评估发生率。

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊

皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑

盐酸达拉他韦片联合索磷布韦方案合用胺碘酮

心脏疾病：在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者中观察到了心律失常（包括重度心动过缓和心脏传导阻滞）（见【注意事项】和【药物相互作用】，并参见胺碘酮和索磷布韦的说明书）。

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊、联合索磷布韦加或不加利巴韦林或联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林的实验室检查结果

中国的临床研究

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的 HALLMARK ASIA (AI447036)临床研宄数据中，观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表8。

表8:盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的HALLMARK ASIA (AI447036)临床研究中特定的3-4级实验室检查异常^a

全球的临床研究

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的全球2期和3期临床研究数据中，观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表9和表10。

表9:盐酸达拉他韦片联合阿舒韦软胶囊的全球临床研究中特定的3-4级实验室检查异常

表10:含聚乙二醇干扰素α/巴韦林的盐酸达拉他韦片方案临床研究中特定的3-4级实验室异常

【禁忌】

本品与其他药物联合使用时的禁忌，请参考相应药物的说明书。

本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。

本品禁止与CYP3A4强效诱导剂合用，因可能导致盐酸达拉他韦片暴露剂 量降低和疗效减弱。禁忌药物包括但不限于表11中所列出的药物（见【药物相互作用】）。

表11:禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物

【注意事项】

含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的潜在肝毒性

含阿舒瑞韦软胶囊的治疗方案可引起药物诱导性肝损伤（有时为重度)。肝功能的监测建议参见阿舒瑞韦软胶囊的处方信息。不含阿舒瑞韦软胶囊的盐酸达 拉他韦片治疗方案中，具有临床意义的ALT或AST升高的发生率与安慰剂组患者相似。乙型肝炎病毒再激活的潜在风险

在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒 (HBV)再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进 行HBV筛查。HBV/HCV合并感染的患者存在HBV再激活的风险，因此应按 照当前临床指南要求进行监测和治疗。

药物相互作用

由于可能导致抗病毒效力缺失，因此禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物参见 【禁忌】。明确的与潜在的药物的相互作用见【药物相互作用】。方案中其他药品 的药物相互作用参考各自的处方信息。应遵循最保守的建议。

在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片与索磷布韦（伴或不伴其他降低心率的药物） 的患者中观察到了重度心动过缓和心脏传导阻滞。心动过缓一般出现于数小时至 数天内，并于终止HCV治疗后消退。尚未明确导致心动过缓效应的机制。

当且仅当禁忌使用或不耐受其他抗心律失常治疗时，方可合并使用胺碘酮、 盐酸达拉他韦片与索磷布韦。建议对无其他替代治疗的患者进行密切监测。合并 用药后48小时内应进行持续的住院监测，随后至治疗前两周期间，应每日前往 门诊接受心率监测或自我进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，在开始盐酸达拉他韦片与索磷布韦治疗前刚停用 胺碘酮的患者仍应接受上述心脏监测。

应告知所有合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦的患者，警惕心动过缓和心传导阻滞的症状，并建议其一旦出现该症状，应立刻寻求医疗帮助。

参考胺碘酮和索磷布韦处方信息（见【药物相互作用】和【副作用与不良反应】、上 市后经验）。

盐酸达拉他韦片的再次治疗

既往暴露于NS5A抑制剂的患者中，尚未确定包含盐酸达拉他韦片的再次治疗方案的有效性。

肝损害/肝硬化

肝损害患者不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。轻度（Child-PughA，评分 5-6)、中度（Child-PughB，评分 7-9)或重度（Child-PughC，评分 210)肝损 害的非慢性丙型肝炎受试者研究中，没有观察到对盐酸达拉他韦的药代动力学有临床意义的影响（见【药代动力学】)。

在十九项盐酸达拉他韦片联合治疗的临床研宄的超过3500名患者中，超过 600名患者有肝硬化。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或 有效性的总体差异（见【临床试验I】。在失代偿期肝硬化患者中尚未确定盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。

器官移植患者

在一项临床研究中确定了肝移植前、移植期间或移植术后患者应用盐酸达 拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性（见【临床试验】）。

HCV/HBV (乙型肝炎病毒）合并感染

在合并感染HBV的患者中尚未确定盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患 者的安全性和有效性。

对驾驶和使用机器能力的影响

尚未研究盐酸达拉他韦片对驾驶和使用机器能力的影响。

其他

若内包装开封或破损，请勿使用。

【药物相互作用】

其它药物对盐酸达拉他韦片的可能影响

盐酸达拉他韦是一种CYP3A4底物。中效或强效CYP3A4诱导剂可降低盐酸达拉他韦的血浆水平和治疗效果（见【禁忌】和表12)。与CYP3A4中效诱导剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应增至90mg每日（30mg片剂3片或60 mg和30mg片剂各1片）。CYP3A4强效抑制剂可增加盐酸达拉他韦的血浆水平（见表12)。与CYP3A4强效抑制剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应降 至30mg每日。盐酸达拉他韦也是一种P-糖蛋白转运蛋白（P-gp)和有机阳离子转运体（OCT) 1的底物，但是单独与改变P-gp或0CT1活性的药物合用（对 CYP3A没有并发作用）不太可能对盐酸达拉他韦的暴露量产生具有临床意义的影响。

盐酸达拉他韦片对其它药物的可能影响

盐酸达拉他韦是一种P-gp、有机阴离子转运多肽（OATP) 1B1/1B3以及乳 腺癌耐药相关蛋白（BCRP)抑制剂。给药盐酸达拉他韦片可能增加P-gp、OATP 1B1/1B3或BCRP底物药品的全身暴露量，可增加或延长治疗效果和不良反应。 应谨慎应用治疗窗狭窄的药品。在体外，盐酸达拉他韦不抑制（IC5Q> 40 piM) CYP酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。盐酸达拉他韦未对咪达（一种敏感CYP3A4底物）药代动力学产生具有临床意义的影响。在体外，盐酸达 拉他韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运体（OAT) 1/3、OCT2的抑制 剂，但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。

药物相互作用信息的列表总结

方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的建议。

表12提供了盐酸达拉他韦片的药物相互作用研宄信息，包括确定的或潜在 的显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“t”，临床相关 的下降表示为“↓”，无临床相关改变表示为并展示了已获得的AUC、 C_max和C_min的几何均值比，在括号中列出90%置信区间（CI)。除非另有说明，表12中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。

表12：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息

盐酸达拉他韦片合用下列任何药物时，预期对任一药物的药代动力学均不产 生具有临床意义的影响：PDE-5抑制剂、ACE抑制剂类药物（如依那普利)、血管紧张素II受体拮抗剂类药物（如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、 缬沙坦)、胺碘酮、丙吡胺、丙胺苯丙酮、氟卡尼、美西律、奎尼丁或抗酸剂。

【包装】

铝塑泡罩包装，盒装，7片/盒，14片/盒

【药物分类】

其他消化道和代谢用药